Профессор онкологии Альфред Циппелиус проводит исследования в университетской больнице Базеля в области иммунотерапии как средства лечения рака. Как заместитель директора медицинской онкологии профессор Зиппелиус применяет эту новую терапию в лечении пациентов. Он убежден, что нам предстоит революция в борьбе с определенными видами рака.
Даже красные водоросли…
Люди будут время от времени спрашивать: «Как давно существует рак?», возможно, предполагая, что это болезнь, которая началась с промышленной революцией. На самом деле рак такой же старый, как многоклеточность и является ее следствием. Рак возникает, когда регулятивные процессы, позволяющие клеткам жить вместе согласованно как единый организм, начинают с определенной частотой давать сбой. Этот сбой позволяет одной или нескольким клеткам потреблять больше, чем их доля ресурсов, и делиться скорее, что является достаточно хорошим определением рака. В широкомасштабном опросе Aktipis et al. показали, что фактически все типы многоклеточных организмов демонстрируют такое поведение «мошенника», как они это называют, если не что-то вроде настоящих опухолей.1 Даже красные водоросли, считающиеся первыми организмами, развившими сложную многоклеточность, как известно, вырастают мозоли, по существу являются опухолями.
Летопись окаменелостей
Самым старым прямым ископаемым доказательством рака может быть кость ноги беспанцирной проточерепахи Pappochelys rosinae, деформированная остеосаркомой, которая выглядит практически идентично остеосаркомам, которые все еще встречаются в онкологических клиниках сегодня – 240 миллионов лет спустя. сотни миллионов лет раньше, чем эта несчастная черепаха, но мягкие ткани не оставляют окаменелостей. Конечно, подавляющее большинство организмов не живут достаточно долго, чтобы развить рак, будучи поглощенными чем-то другим, слишком медленными, чтобы употреблять в пищу что-то другое, или умирают от инфекции. Достаточно долго жили только самые высокие хищники, очень быстрые и по-настоящему счастливые.
Имхотеп, бог медицины и исцеления
В своей «биографии» рака, получившей Пулитцеровскую премию – «Император всех недугов» – Сиддхартха Мукерджи цитирует старейший идентифицированный письменный диагноз рака, датированный примерно 2600 годом до нашей эры. Имхотеп, египетский врач и архитектор/инженер (которого обычно считают архитектором первого здания из тесаного камня).3 Имхотеп был, пожалуй, первым, кто основал медицину на эмпирических наблюдениях, а не на магии, и он пытался извлечь полезное лекарство из растений. Через тысячу лет после его смерти Имхотеп будет обожествлен как бог медицины и исцеления, признан таким как греками, так и римлянами. Имхотеп описал случай, который сегодня четко распознается как явная, вероятно, поздняя стадия рака молочной железы. К сожалению, терапия, лаконично предназначенная для него Имхотепом, будет одинаково узнаваема в течение тысячелетий: «Нет».
От Имхотепа к иммунотерапии
Очевидно, что как с точки зрения человека, так и с точки зрения эволюции рак существует уже очень-долго. По мере того как многоклеточные организмы становились все более и более сложными, механизмы контроля, запрограммированные в каждой клетке для регулирования их поведения, также становились все более сложными. Хотя говорят, что рак запрограммирован в геноме, вернее сказать, что рак не запрограммирован – запрограммирован контроль. И когда накопившиеся мутации нарушают эти механизмы контроля, организм имеет собственные механизмы для восстановления баланса. Но поврежденные клетки все еще могут скрываться – все еще могут обманывать – и результатом является узнаваемая опухоль.
За последние двадцать или около того года произошла революция в лечении рака. И это произошло, когда мы наконец-то научились решать то, что тоже существовало очень долго: иммунную систему. Приблизительно 400-450 миллионов лет назад, когда появились первые позвоночные (технически челюстные рыбы или гнатостоматы), они уже развили настоящий адаптивный иммунитет (иммуноглобулины, клетки-убийцы и т.д.). Адаптивный иммунитет очень хорошо находит и уничтожает инвазивные микроорганизмы, а также очень хорошо находит раковые клетки. Иммунная система, которая ищет раковые клетки и уничтожает их, известна как иммунное наблюдение и была выдвинута гипотеза 50 лет назад.4 Вот почему эволюционные потомки того несчастного Pappochelys rosinae – и некоторые люди – живут более ста лет. Так почему же развилась остеосаркома? Потому что благодаря естественному отбору клетки-мошенники также эволюционировали и стали лучше прятаться, притворяясь нормальными клетками.
И революцией стала иммунотерапия
Все разные формы иммунотерапии в основном повышают способность иммунных клеток делать то, для чего они эволюционировали: находить и убивать захватчиков и раковые клетки. Сначала появились терапевтические антитела, гуманизированные или сконструированные, которые связываются с опухолеспецифическим антигеном и индуцируют уничтожение Т-клеток (технически, антителозависимый клеточно-опосредованный цитолиз), первым из них был Трастузамаб, нацеленный на Her2/Neu для лечения рака молочного . Кроме «стандартных» моноклональных антител, существуют различные формы сконструированных антител (биспецифические антитела) и антитела, с которыми маломолекулярное лекарство было ковалентно связано (конъюгаты антитело-врач, или ADC), которые, по сути, используют антитело как управляемая ракета для доставки цитотоксической полезной нагрузки непосредственно к опухолевым клеткам. Более 30 методов лечения рака на основе антител были одобрены и постоянно появляется больше.
Ослабление педали тормоза иммунной системы
Совсем недавно ингибирование контрольных точек (или блокировка) стало сферой интенсивного интереса. Некоторые опухолевые клетки экспрессируют поверхностные белки (например, PD-L1), которые связываются с белками иммунной «контрольной точки» (например, PD-1) на поверхности Т-клеток и вызывают инактивацию или истощение этих Т-клеток. Наличие лиганда контрольной точки на их поверхности позволяет раковым клеткам ингибировать иммунный контроль и жить дальше. При ингибировании контрольной точки антитело нацеливается на белок опухолевой клетки, являющийся лигандом белка контрольной точки Т-клеток. Блокировка этого лиганда опухолевых клеток позволяет реактивировать Т-клетки или освободить их от торможения, освобождая их для атаки опухоли.
Две группы, возглавляемые Джеймсом Эллисоном и Тасуко Хонджо, идентифицировали два из этих белков контрольных точек и их лиганды и продемонстрировали, что блокирование лиганда антителом освобождает Т-клетки атаковать и убивать раковые клетки – в некоторых случаях с драматическими результатами.5 Поскольку ответ на блок. не может быть, если лиганд контрольной точки не присутствует на опухоли, важно проверить наличие, чтобы разделить пациентов и знать, кому это выигрывает.
Наше решение pharmDx – это портфолио комплексных наборов pharmDx, дающих точные диагностические результаты в рамках сопутствующей диагностики. Например, Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx является сопутствующей диагностикой для Keytruda, антитела против PD-1.
На горизонте: личное
В последнее время персонализированная терапия, такая как CAR-T-клеточная терапия, при которой собственные Т-клетки пациента превращаются в более эффективных убийц – серийных убийц – продолжают революционизировать лечение рака.6 Хотя они были эффективны только в крови, на основе рака на сегодняшний день большое количество исследовательских групп упорно трудятся над тем, чтобы распространить его на солидные опухоли.
Таким образом, агентом революции в иммунотерапии при раке является усиленное уничтожение раковых клеток иммунными клетками. Но поскольку вы не можете улучшить то, что вы не можете измерить, то способность обнаруживать и измерять уничтожение раковых клеток имеет решающее значение. И это «убийственная» программа для системы xCELLigence RTCA – измерение скорости уничтожения Т-клеток в реальном времени. Десятки исследований, проведённых многочисленными лабораториями (снимок которых содержится в брошюре Cancer Immunotherapy, которую можно загрузить здесь), показали, как систему xCELLigence можно использовать для количественного определения цитотоксической активности Т-клеток в режиме реального времени. Это лишь один из многих способов, которым Agilent работает для поддержки сообщества исследователей рака, включая анализы SureSelect Cancer All-in-One для определения генотипа опухоли и многих других новых революционных продуктов.
