Імунотерапія: переворот у лікуванні раку

Професор онкології Альфред Ціппеліус проводить дослідження в університетській лікарні Базеля в галузі імунотерапії як засобу лікування раку. Як заступник директора медичної онкології, професор Зіппеліус застосовує цю нову терапію в лікуванні пацієнтів. Він переконаний, що нас чекає революція в боротьбі з певними видами раку.

Навіть червоні водорості…

Люди час від часу запитуватимуть: «Як давно існує рак?», можливо, припускаючи, що це хвороба, яка почалася з промисловою революцією. Насправді рак є таким же старим, як багатоклітинність і є її наслідком. Рак виникає, коли регулятивні процеси, які дозволяють клітинам жити разом узгоджено як єдиний організм, починають з певною частотою давати збій. Цей збій дозволяє одній або декільком клітинам споживати більше, ніж їх частка ресурсів, і ділитися швидше, що є досить хорошим визначенням раку. У широкомасштабному опитуванні Aktipis et al. показали, що фактично всі типи багатоклітинних організмів демонструють таку поведінку «шахраю», як вони це називають, якщо не щось на кшталт справжніх пухлин.1 Навіть червоні водорості, які вважаються першими організмами, які розвинули складну багатоклітинність, як відомо, виростають мозолі, які по суті є пухлинами.

Літопис скам’янілостей

Найстарішим прямим викопним доказом раку може бути кістка ноги безпанцирної проточерепахи Pappochelys rosinae, деформована остеосаркомою, яка виглядає практично ідентично остеосаркомам, які все ще зустрічаються в онкологічних клініках сьогодні – 240 мільйонів років потому.2 Розпізнавані пухлини органів майже напевно були присутні на десятки, якщо не сотні мільйонів років раніше, ніж ця нещасна черепаха, але м’які тканини не залишають скам’янілостей. Звичайно, переважна більшість організмів не живуть достатньо довго, щоб розвинути рак, будучи поглиненими чимось іншим, надто повільними, щоб споживати щось інше, або вмирають від інфекції. Достатньо довго жили лише найвищі хижаки, дуже швидкі та по-справжньому щасливі.

Імхотеп, бог медицини та зцілення

У своїй «біографії» раку, яка отримала Пулітцерівську премію — «Імператор усіх недуг» — Сіддхартха Мукерджі цитує найстаріший ідентифікований письмовий діагноз раку, датований приблизно 2600 роком до нашої ери. Імхотеп, єгипетський лікар та архітектор/інженер (якого зазвичай вважають архітектором першої будівлі з тесаного каменю).3 Імхотеп був, мабуть, першим, хто заснував медицину на емпіричних спостереженнях, а не на магії, і він намагався добути корисні ліки з рослин. Через тисячу років після його смерті Імхотеп буде обожнений як бог медицини та зцілення, визнаний таким як греками, так і римлянами. Імхотеп описав випадок, який сьогодні чітко розпізнається як явний, ймовірно, пізній стадії раку молочної залози. На жаль, терапія, лаконічно призначена для нього Імхотепом, буде однаково впізнаваною протягом тисячоліть: «Немає».3

Від Імхотепа до імунотерапії

Очевидно, що як з точки зору людини, так і з точки зору еволюції, рак існує вже дуже-довго. У міру того як багатоклітинні організми ставали все більш і більш складними, механізми контролю, запрограмовані в кожній їхній клітині для регулювання їхньої поведінки, також ставали все більш складними. Хоча кажуть, що рак запрограмований у геномі, точніше сказати, що рак не запрограмований – запрограмований контроль. І коли накопичені мутації порушують ці механізми контролю, організм має власні механізми для відновлення балансу . Але пошкоджені клітини все ще можуть ховатися – все ще можуть обманювати – і результатом є впізнавана пухлина.

За останні двадцять або близько того років відбулася революція в лікуванні раку. І це сталося, коли ми нарешті навчилися розв’язувати те, що також існувало дуже довго: імунну систему. Приблизно 400–450 мільйонів років тому, коли з’явилися перші хребетні (технічно щелепні риби, або гнатостомати), вони вже розвинули справжній адаптивний імунітет (імуноглобуліни, клітини-вбивці тощо). Адаптивний імунітет дуже добре знаходить і знищує інвазивні мікроорганізми, а також дуже, дуже добре знаходить ракові клітини. Імунна система, яка шукає ракові клітини та знищує їх, відома як імунний нагляд і була висунута гіпотеза 50 років тому.4 Ось чому еволюційні нащадки того нещасного Pappochelys rosinae – і деякі люди – живуть понад сто років. Так чому ж розвинулася остеосаркома? Тому що завдяки природному відбору клітини-шахраї також еволюціонували та стали краще ховатися, прикидаючись нормальними клітинами.

І революцією стала імунотерапія

Усі різноманітні форми імунотерапії в основному підвищують здатність імунних клітин робити те, для чого вони еволюціонували: знаходити та вбивати загарбників і ракові клітини. Спершу з’явилися терапевтичні антитіла, гуманізовані чи сконструйовані, які зв’язуються з пухлиноспецифічним антигеном і індукують знищення Т-клітин (технічно, антитілозалежний клітинно-опосередкований цитоліз), першим із них був Трастузамаб, націлений на Her2/Neu для лікування раку молочної залози. Окрім «стандартних» моноклональних антитіл, існують різні форми сконструйованих антитіл (біспецифічні антитіла) та антитіла, з якими маломолекулярні ліки були ковалентно зв’язані (кон’югати антитіло-лікар, або ADC), які, по суті, використовують антитіло як керована ракета для доставки цитотоксичного корисного навантаження безпосередньо до пухлинних клітин. Понад 30 методів лікування раку на основі антитіл були схвалені, і постійно з’являється більше.

Послаблення педалі гальма імунної системи

Зовсім недавно інгібування контрольних точок (або блокування) стало сферою інтенсивного інтересу. Деякі пухлинні клітини експресують поверхневі білки (наприклад, PD-L1), які зв’язуються з білками імунної «контрольної точки» (наприклад, PD-1) на поверхні Т-клітин і викликають інактивацію або виснаження цих Т-клітин. Наявність ліганду контрольної точки на їх поверхні дозволяє раковим клітинам пригнічувати імунний контроль і жити далі. При інгібуванні контрольної точки антитіло націлюється на білок пухлинної клітини, який є лігандом білка контрольної точки Т-клітин. Блокування цього ліганду пухлинних клітин дозволяє реактивувати Т-клітини або звільнити їх від гальмування, звільняючи їх для атаки пухлини.

Дві групи, очолювані Джеймсом Еллісоном і Тасуко Хонджо, ідентифікували два з цих білків контрольних точок та їхні ліганди та продемонстрували, що блокування ліганду антитілом звільняє Т-клітини атакувати та вбивати ракові клітини – у деяких випадках із драматичними результатами.5 Оскільки відповідь на блокуюче антитіло не може бути, якщо ліганд контрольної точки не присутній на пухлині, важливо перевірити його присутність, щоб розділити пацієнтів і знати, кому це виграє.

Наше рішення pharmDx – це портфоліо комплексних наборів pharmDx, які дають точні діагностичні результати в рамках супутньої діагностики. Наприклад, Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx є супутньою діагностикою для Keytruda, антитіла проти PD-1.

На горизонті: особисте

Останнім часом персоналізована терапія, така як CAR-T-клітинна терапія, за якої власні Т-клітини пацієнта перетворюються на більш ефективних убивць – серійних вбивць – продовжують революціонізувати лікування раку.6 Хоча вони були ефективними лише в крові, на основі раку на сьогоднішній день велика кількість дослідницьких груп наполегливо працюють над тим, щоб поширити його на солідні пухлини.

Таким чином, агентом революції в імунотерапії при раку є посилене знищення ракових клітин імунними клітинами. Але оскільки ви не можете покращити те, що ви не можете виміряти, здатність виявляти та вимірювати знищення ракових клітин має вирішальне значення. І це «вбивча» програма для системи xCELLigence RTCA – вимірювання швидкості знищення Т-клітин у реальному часі. Десятки досліджень, проведених численними лабораторіями (знімок яких міститься в брошурі Cancer Immunotherapy, яку можна завантажити тут), показали, як систему xCELLigence можна використовувати для кількісного визначення цитотоксичної активності Т-клітин у режимі реального часу. Це лише один із багатьох способів, якими Agilent працює для підтримки спільноти дослідників раку, включаючи аналізи SureSelect Cancer All-in-One для визначення генотипу пухлини та багато інших революційних нових продуктів.